Článek se zabývá interakcí pěti inhibitorů cyklin-dependentních kináz s lékovým efluxním transportérem ABCB1. Zjistili jsme, že olomoucin II, roskovitin, olomoucin II a flavopiridol inhibují transport ABCB1 substrátů Hoechst 33342 a daunorubicinu v buněčné linii MDCKII-ABCB1. Látka SNS-032 inhibovala pouze transport daunorubicinu. Pomocí ATPázových esejí jsme potvrdili již publikovaný fakt, že roskovitin je substrátem ABCB1 a zjistili, že olomoucin II je pravděpodobně také substrátem ABCB1. Tři nejpotentnější inhibitory ABCB1 (purvalanol A, olomoucin II a roskovitin) byly zkombinovány s daunorubicinem, protinádorovým léčivem a ABCB1 substrátem, v buněčných liniích MDCKII-ABCB1 a nádorových liniích HepG2 a HCT-8. Cílem bylo zjistit, jestli kombinace CDKi s dalším protinádorovým léčivem vyústí v synergický účinek obou léčiv, což jsme potvrdili. Tento zvýšený synergický účinek je částečně způsoben (i) inhibicí ABCB1 zprostředkovanou CDKi, což vede ke zvýšené intracelulární akumulaci daunorubicinu a (ii) vlastní cytotoxickou aktivitou CDKi. Naše výsledky ukazují, že podání testovaných CDKi v kombinaci s protinádorovými léčivy, které jsou ABCB1 substráty, může vést k signifikantnímu snížení dávek obou léčiv v terapii nádorů s expesí ABCB1.

Článek se zabývá interakcí olomoucinu II a purvalanolu A s lékovým efluxním transportérem ABCG2. Na modelu buněčných monovrstev MDCKII buněk, které stabilně exprimují ABCB1 nebo ABCG2, jsme zjistili, že olomoucin II je duálním substrátem obou transportérů, což znamená, že oba transportéry mohou ovlivňovat jeho farmakokinetické vlastnosti, což může vést ke snížené akumulaci olomoucinu II v nádorových tkáních a také k lékovým interakcím. Naopak, farmakokinetické vlastnosti purvalanolu A pravděpodobně nebudou transportéry ABCB1 a ABCG2 ovlivněny. Dále jsme v MDCKII buňkách pozorovali intenzivní metabolizaci olomoucinu II na sulfát a následný eflux tohoto metabolitu ven z buňky. Z toho vyplývá, že při testování substrátové specifity látek vůči lékovým transportérům, je nutné zvýšené opatrnosti při interpretaci výsledků; zvláště při použití metod s radioaktivní detekcí je riziko falešně pozitivních/negatovních výsledků vysoké. Na základě chemických struktur studovaných látek také dokládáme fakt, že i látky s vysokou strukturální podobností mohou vykazovat rozdílné farmakokinetické chování, jako např. interakce s ABC transportéry nebo biotransformačními enzymy.